Secondo una definizione del U. S. National Institutes of Health (NIH), una terapia mirata (o targeted therapy) è un tipo di trattamento che utilizza farmaci o altre sostanze per identificare ed attaccare specifici tipi di cellule tumorali con una quantità ridotta di danni per le cellule normali. Anche se il cancro rappresenta il focus principale (essendo anche incorporato nella definizione), le terapie mirate possono trovare anche importanti applicazioni nel trattamento di innumerevoli patologie non legate al cancro, da quelle cardiovascolari a quelle infettive ed infiammatorie croniche.
In ogni caso, il parametro chiave da considerare è l’Indice Terapeutico (TI), definito come il rapporto tra la dose di farmaco che produce tossicità nel 50% della popolazione (TD50) e la dose minima di farmaco che è efficace per la terapia desiderata per il 50% della popolazione (ED50).
Un TI più elevato può essere quindi ottenuto aumentando la dose di farmaco che produce tossicità indesiderata oppure riducendo quella per una terapia efficace. Un corretto targeting del farmaco possiede simultaneamente entrambi gli effetti, aumentando così significativamente il TI di uno specifico composto.
La chemioterapia citotossica tradizionale ha tipicamente un indice terapeutico basso, con risposte spesso parziali, brevi ed imprevedibili, a causa della bassa solubilità del composto, della tossicità verso cellule sane, dello scarso accumulo nel sito tumorale, ecc. Queste circostanze evidenziano chiaramente la necessità di procedure più mirate, con l’obiettivo impegnativo di ottenere un “magic bullet”, ovvero un farmaco che si leghi selettivamente alle cellule malate ma non tossico per quelle sane.
La nanotecnologia ha recentemente aperto nuove opportunità nel campo della terapia mirata. La possibilità di fabbricare, caratterizzare e controllare elementi su scala nanometrica, già suggerita dal discorso di Richard Feynman nel 1959, è apparsa concreta nel 1981, con il primo articolo di giornale sulla nanotecnologia. Negli ultimi due decenni, una vasta gamma di nanomateriali è stata infatti sviluppata per la targeted therapy.
Le caratteristiche uniche di questi vettori, come la grande area superficiale, le proprietà strutturali e il lungo tempo di circolazione nel sangue rispetto alle piccole molecole di farmaco, hanno permesso di aumentare il TI dei farmaci anticancro. Inoltre, l’incorporazione in nanosistemi ha consentito di reintrodurre nella pratica clinica farmaci che non erano più utilizzati, a causa della scarsa capacità di dispersione e di profili farmacocinetici non ottimali.
Il primo obiettivo della nanomedicina (definito come la progettazione e lo sviluppo di agenti terapeutici con diametri che vanno da 1 nm a 1 µm) ha riguardato lo sviluppo di nanocarrier passivi. In principio, questi sistemi venivano utilizzati come “contenitori di farmaci”, in grado di disperdere efficacemente le molecole terapeutiche nelle loro strutture, di assicurare un’emivita ematica favorevole e di ridurre al minimo la risposta del sistema immunitario.
Si basavano principalmente sul targeting passivo dei farmaci, che consisteva in un accumulo preferenziale dei nanocarrier nel sito tumorale. Tuttavia, molti dei vettori sviluppati a questo scopo mostrano proprietà fisico-chimiche che permettono possibilità di modifica versatili. Per questa ragione, è emerso il targeting attivo, impiegando specifici ligandi di affinità in grado di riconoscere e legarsi alle cellule tumorali o all’endotelio angiogenico che circonda il tumore, innescando così l’endocitosi del farmaco.
Il paradigma della nanomedicina descritto, si è recentemente evoluto verso nanosistemi reattivi, da innescare per mezzo di condizioni microambientali alterate o da fonti di energia a distanza. Questo ha aperto la strada a strategie di rilascio di farmaci più flessibili, basate su un trigger interno (ad esempio un materiale intelligente influenzato da cambiamenti nel suo ambiente) o, più interessante, su uno esterno, fornito da un operatore.
L’innesco passivo può essere ottenuto, per esempio, sintetizzando materiali pH-responsive, in grado di consegnare il loro carico di farmaco in corrispondenza di microambienti relativamente acidi (come quelli che circondano i tessuti cancerosi).
L’innesco attivo (da remoto), richiede di progettare materiali ad hoc, reattivi a uno o più stimoli fisici, come luce, campi magnetici, ultrasuoni, campi elettrici, radiazioni a radiofrequenza e microonde. L’attivazione a distanza è particolarmente interessante, in quanto consente il rilascio di farmaci su richiesta con un dosaggio ripetuto e riproducibile e con un aumento potenzialmente elevato del TI di molti composti.
Tutte le tendenze di ricerca sopra menzionate sono fortemente basate su discipline molto specifiche, come la chimica organica, la scienza dei materiali e la farmaceutica, oltre alle micro/nanotecnologie. In parallelo, gli ultimi decenni sono stati caratterizzati dal fiorire di linee di ricerca altamente interdisciplinari in cui le micro e nanotecnologie sono state associate alla robotica, all’informatica e alle biotecnologie.
Questi sforzi miravano a sviluppare dispositivi miniaturizzati controllabili (micro e nanorobot) in grado di eseguire operazioni su scala nanometrica. Questo rappresenta un ambizioso obiettivo che avrebbe chiari benefici per il trattamento di molte patologie: i nanorobot potrebbero aiutare nella terapia del cancro, la somministrazione controllata di farmaci, i sistemi diagnostici circolanti, la chirurgia su singole cellule e la riparazione dei tessuti.
Diverse difficoltà tecnologiche emergono però nel miniaturizzare tutti i componenti necessari (sensori, attuatori, sistemi di controllo e comunicazione, fonti di energia), ostacolando lo sviluppo di nanomacchine complesse. Tuttavia, risultati incoraggianti stanno emergendo e la comunità scientifica della nanorobotica sta rapidamente crescendo intorno a questo paradigma interdisciplinare.
A cura di Davide Manzoni
