L’Italia si appresta ad entrare nella Fase 2 dell’emergenza sanitaria causata da COVID-19 che ha già causato più di 180 mila morti in tutto il mondo. Non sono attualmente disponibili vaccini clinicamente efficaci o specifici farmaci antivirali per la prevenzione e il trattamento di COVID-19. Centri di ricerca e aziende farmaceutiche stanno lavorando su più fronti per ottenere risultati efficaci in tempi ridotti.
Un team di ricercatori cinesi ha sviluppato due nuovi potenziali farmaci specifici, progettati e sintetizzati per combattere il nuovo coronavirus SARS-CoV-2 andando ad inibire l’enzima proteasi che il virus utilizza per replicarsi. Uno dei due si sta rivelando un buon candidato per diventare farmaco, ma entrambi dovranno essere sottoposti ad ulteriori studi clinici. Pubblicato sulla rivista Science il 22 aprile 2020, il risultato è stato ottenuto da Liu Hong e da Xu Yechun dell’Accademia Cinese delle Scienze di Shanghai e da altri colleghi del Paese.
SARS-CoV-2 Mpro è l’enzima proteasi che svolge un ruolo vitale per il virus e il fatto che non esista un omologo umano, lo rende un bersaglio antivirale ideale. Dopo aver analizzato le tasche dell’enzima che vanno a legare il substrato, gli scienziati hanno progettato e poi sintetizzato due composti, 11a e 11b. I risultati dello studio hanno rivelato un’eccellente attività inibitoria su SARS-CoV-2 Mpro per entrambi i composti.
Per monitorare l’attività di 11a e 11b, i ricercatori hanno impiegato anche l’immunofluorescenza, la PCR real time – metodo che simultaneamente amplifica e quantifica il DNA – e tecniche di conta virale, che permettono di conteggiare il numero di particelle virali di un dato virus in esame presenti in un campione biologico. Tutti i risultati hanno mostrato che i composti 11a e 11b hanno una buona attività di contrasto all’infezione da parte del SARS-CoV-2. Inoltre, le molecole hanno mostrato buone proprietà di farmacocinetica in vivo, suggerendo di essere candidabili farmaci. In particolare, la minore tossicità del composto 11a lo rende oltremodo promettente.
Per chiarire il meccanismo di inibizione di SARS-CoV-2 Mpro nei composti 11a e 11b, gli scienziati hanno determinato la struttura cristallina ad alta risoluzione dei complessi Mpro-11a e Mpro-11b. La struttura cristallina ad alta risoluzione di questi complessi non solo ha dimostrato le interazioni SARS-CoV-2 Mpro-11a / 11b, ma ha anche rivelato il meccanismo di inibizione del virus. L’analisi ad alta risoluzione di complessi è utile ai chimici farmaceutici per la progettazione di nuovi inibitori che agiscono contro SARS-CoV-2.
Con la nuova scoperta, le molecole sintetizzate per colpire il nuovo coronavirus in modo specifico diventano tre. A fine marzo era già stata data la notizia di una molecola in grado di inibire il processo replicativo del virus. Si chiama 13b e anche questa molecola agisce inibendo l’enzima proteasi SARS-CoV-2 Mpro che il virus utilizza per moltiplicarsi all’interno delle cellule infettate. La molecola ha dimostrato di entrare subito in azione su cellule di polmone umano in provetta infettate da coronavirus. Ha risposto bene anche alla sperimentazione animale rivelandosi non tossica. I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulla rivista Science da un gruppo internazionale guidato dall’Università tedesca di Lubecca. Gli studiosi stanno ora lavorando per trasformare la molecola 13b in un farmaco vero e proprio ma ci vorrà molto tempo prima che diventi disponibile.
È importante sottolineare il fatto che molti dei potenziali vaccini e farmaci per il nuovo coronavirus siano stati progettati sulla base di una struttura 3D del loro bersaglio principale. A fine febbraio è stata pubblicata una mappa 3D della struttura della proteina spike del virus, ottenuta nell’Università del Texas ad Austin con l’Istituto americano per la ricerca sulle malattie infettive (Niaid). Molti dei vaccini in corso di sperimentazione sono stati sviluppati sulla base dalla struttura della proteina spike. Oltre ai due nuovi potenziali farmaci 11a e 11b, sviluppati sulla base della struttura della proteasi combinata con le due molecole, anche il composto 13b è stato progettato e sintetizzato sulla base della struttura dell’enzima proteasi del virus. Conoscere la struttura delle proteine chiave del nuovo coronavirus significa poter progettare composti specifici basati sulle caratteristiche del patogeno, aumentando le probabilità di efficacia.
Per la molecola 11a, rivelatasi particolarmente promettente, la sperimentazione prosegue ora a livello preclinico: se gli studi futuri indicheranno che la molecola è sicura, allora si potrà passare alla sperimentazione sull’uomo. Il team ha deciso di condividere i suoi dati di ricerca con gli scienziati di tutto il mondo per accelerare lo sviluppo di farmaci anti SARS-CoV-2.