Exa-cel: prima terapia CRISPR per malattie genetiche del sangue

Exagamglogene autotemcel (Exa-cel) di CRISPR Therapeutics e Vertex Pharmaceuticals è ad un passo dall’approvazione normativa. Questa una terapia genica in fase sperimentale, prima conosciuta come CTX001, si è rilevata efficace per trattare pazienti con TDT (beta-talassemia dipendente dalle trasfusioni) e SCD (affetti da anemia falciforme). Sulla base dei progressi compiuti fino ad oggi, Exa-cel ha ottenuto dalla FDA diverse importanti proposte normative, tra cui la terapia avanzata di medicina rigenerativa (RMAT), Fast Track, farmaco orfano e malattia pediatrica rara sia per SCD che per TDT.

Beta talassemia e anemia falciforme

Le anemie sono delle patologie caratterizzate dalla diminuzione di emoglobina negli eritrociti. L’anemia mediterranea, conosciuta anche come beta talassemia, è una malattia ereditaria. Essa caratterizzata dalla riduzione della normale emoglobina negli eritrociti, causata da mutazioni nella subunità beta. I globuli rossi, di dimensioni più piccole rispetto alla norma, hanno una vita più breve e ciò causa un insufficiente apporto di ossigeno nell’organismo. La riduzione dei livelli di globuli rossi può portare a una serie di problemi di salute come debolezza, affaticamento, anomalie ossee e complicazioni più gravi.

La beta-talassemia trasfusione-dipendente è la forma più grave di questa patologia ed i pazienti necessitano generalmente di trasfusioni di sangue per tutta la vita. Queste trasfusioni periodiche, possono essere associate a molteplici complicazioni per la salute: problemi al cuore, al fegato e ad altri organi dovuti a un eccessivo accumulo di ferro nell’organismo.

L’anemia falciforme è una grave malattia ereditaria ad oggi incurabile. Il suo nome deriva dalla tipica forma “a falce” che assumono i globuli rossi. Al contrario dell’anemia mediterranea, l’anemia falciforme presenta sintomi evidenti come dolori improvvisi, causati dalla rottura dei capillari. Più gravi conseguenze possono essere: sviluppo di infezioni, sindrome da distress respiratorio acuto e ictus che possono portare alla morte del paziente. 

Obiettivo di EXA-CEL

Le cellule staminali ematopoietiche del paziente sono modificate tramite l’uso della tecnica CRISPR/Cas9 ex vivo per produrre alti livelli di emoglobina fetale HbF nei globuli rossi. L’HbF è la forma dell’emoglobina che trasporta l’ossigeno. Essa è presente durante lo sviluppo fetale e che passa alla forma adulta di emoglobina dopo la nascita. L’aumento dell’HbF da parte di Exa-cel ha il potenziale di ridurre la necessità di trasfusioni per i pazienti con TDT e ridurre le crisi falciformi dolorose e debilitanti per i pazienti con SCD.

Exa-cel è attualmente usata in cinque diversi studi clinici: CLIMB‑111 e CLIMB‑121, progettati per valutare la sicurezza e l’efficacia di una singola dose di Exa-cel in pazienti con età compresa tra 12 e 35 anni, mentre CLIMB‑141 e CLIMB‑151 valutano gli stessi parametri in pazienti con età compresa tra 2 e 11 anni. CLIMB-131 è lo studio finale che andrà ad analizzare gli effetti dei precedenti quattro studi su partecipanti fino a 15 anni dopo l’infusione di Exa-cel.

Meccanismo d’azione di EXA-CEL

I pazienti che aderiscono a questi studi, sono sottoposti al prelievo delle proprie cellule staminali emopoietiche e progenitrici dal sangue periferico. Le cellule del paziente sono modificate utilizzando la tecnologia CRISPR/Cas9, formando in questo modo le Exa-cel. A questo punto le cellule modificate sono reimpiantate nel paziente come parte di un trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). I pazienti sottoposti a HSCT possono anche riscontrare effetti collaterali (che variano da lievi a gravi) che non sono correlati alla somministrazione di Exa-cel. I pazienti sono inizialmente monitorati per determinare quando le cellule modificate iniziano a produrre cellule del sangue mature, processo noto come attecchimento. Dopo questa fase, i pazienti continueranno ad essere monitorati per verificare l’impatto di Exa-cel sulla malattia e per la sicurezza del paziente.

ZYNTEGLO: la terapia già approvata per la beta-talassemia

L’FDA ha da poco già approvato una terapia genica personalizzata per le persone affette da beta-talassemia trasfusione dipendente. La terapia, che ha come nome commerciale Zynteglo, ha mostrato notevoli benefici nei test clinici. Il problema è che ha un costo di 2,8 milioni di dollari per paziente, il che lo rende uno dei farmaci più costosi al mondo.

Ogni dose di Zynteglo è un trattamento personalizzato, perché creato usando le cellule staminali del midollo osseo del paziente stesso, le quali sono geneticamente modificate per produrre beta-globina funzionale.

La sicurezza e l’efficacia di Zynteglo sono stabilite in studi clinici che hanno incluso pazienti adulti e pediatrici con TDT che avevano bisogno di trasfusioni periodiche. L’efficacia è stabilita in base al raggiungimento dell’indipendenza trasfusionale, che si ottiene quando il paziente non necessita più di trasfusioni per almeno 12 mesi ed i risultati hanno mostrato che su 41 pazienti che hanno ricevuto Zynteglo, l’89% ha raggiunto l’indipendenza trasfusionale.  
Il maggior problema di questo trattamento, oltre al costo molto elevato, è il potenziale rischio di sviluppare neoplasie ematologiche.