Fumo: geni coinvolti nella dipendenza da nicotina

Degli studi hanno dimostrato che esistono fattori genetici in grado di influenzare la dipendenza dal fumo e la capacità di smettere di fumare.

La dipendenza da nicotina

La dipendenza dalla nicotina deriva da un’interazione di fattori neurobiologici, ambientali e genetici. Le influenze genetiche in ogni fase di questo processo, dall’inizio alla cessazione, sono state documentate in numerosi studi. I modelli di iniziazione al fumo riflettono le differenze individuali nella sensibilità alla nicotina, nella disponibilità di tabacco e nelle norme sociali. Nelle persone che sono fumatori abituali, sia i fattori genetici che quelli psicosociali svolgono un ruolo nella dipendenza dal fumo e nella capacità di smettere di fumare. 

Oxford-GlaxoSmithKline (Ox-GSK), Tobacco and Genetics Consortium (TAG) ed ENGAGE Consortium hanno mostrato i risultati di analisi combinate di oltre 140.000 individui. Questi studi hanno apportato nuove conoscenze sui fattori genetici che influenzano la propensione ad iniziare a fumare, la dipendenza e la cessazione. Diverse modalità per valutare il grado di dipendenza dei fumatori sono disponibili, ma il numero di sigarette fumate al giorno (CPD) è quello più facilmente misurabile. Esso è predominante nelle misure di dipendenza, ed è quindi stato utilizzato da tutti e tre i consorzi. 

Predisposizione all’abitudine del fumo

Gli studi hanno dimostrato che il gene che codifica per il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) è associata all’iniziazione al fumo. BDNF si lega a NTRK2, le cui varianti erano state associate in precedenza all’iniziazione al fumo e alla dipendenza. 

Il legame ad alta affinità della nicotina con i recettori nicotinici dell’acetilcolina (NAChR) determina un aumento dei livelli di diversi neurotrasmettitori, inclusa la dopamina, nei circuiti di ricompensa del cervello. I NAChR hanno un ruolo importante nel modulare la dipendenza dalla nicotina e il comportamento del fumo. Le associazioni più forti con la CPD sono state riportate per il cluster 15q25. Esso comprende i geni CHRNA3, CHRNA5 e CHRNB4, che codificano per i recettori NAChR. Oltre al cluster NAChR sul cromosoma 15q26, i consorzi hanno identificato associazioni CPD con ulteriori geni della subunità del recettore NAChR: CHRNB3 e CHRNA6. 

In particolare, un altro studio ha mostrato che una variante del gene CHRNA5 è associata ad un aumentato rischio di dipendenza dalla nicotina e tumore polmonare. Questa scoperta è molto importante perchè può aiutare ad individuare le persone con una predisposizione genetica alla dipendenza da nicotina. Inoltre, i fumatori con la variante genetica possono avere maggiori difficoltà a smettere di fumare. Per garantire loro una maggiore percentuale di successo, essi potrebbero essere indirizzati verso percorsi terapeutici e psicologici personalizzati (più intensi e accurati). Questa scoperta è importante anche per la progettazione di nuovi farmaci diretti esclusivamente contro CHRNA5.

Geni target per smettere di fumare

Un’associazione interessante riportata dal consorzio TAG è la variazione nella regione del DBH. Essa codifica la dopamina β-idrossilasi, che catalizza la conversione della dopamina in norepinefrina. Sebbene il DBH sia un eccellente locus candidato per influenzare la capacità degli individui di smettere di fumare, sono necessarie ulteriori analisi per replicare l’associazione in questa regione ed identificare il gene causale e le varianti funzionali che influenzano la cessazione del fumo. 

DBH rappresenta un gene candidato particolarmente interessante anche perché gli agenti farmacologici che modulano i recettori della nicotina nella via dopaminergica, come la Vareniclina, possono essere altamente efficaci nell’aiutare gli individui a smettere di fumare. Ulteriori studi farmacogenetici per valutare l’efficacia dei trattamenti per smettere di fumare, così come l’astinenza da nicotina, in relazione alle variazioni del SNP, potrebbero aiutare ad adattare i trattamenti per smettere di fumare alle esigenze individuali.

Metabolismo della nicotina

Il fumo fornisce un meccanismo altamente efficiente per fornire rapidamente nicotina al cervello attraverso i polmoni con una velocità straordinaria (entro 10 secondi). Tuttavia, gli effetti della nicotina sono fortemente influenzati dal suo complesso metabolismo. I polimorfismi del citocromo p450 2A6 (codificato dal CYP2A6) influenzano fortemente il catabolismo della nicotina in metaboliti inattivi. Gli individui con metabolismo rapido richiedono livelli più elevati di fumo per mantenere lo stesso livello di nicotina rispetto agli individui i cui genotipi conferiscono un metabolismo più lento. 

Gli studi TAG ed ENGAGE hanno entrambi identificato variazioni nel CYP2A6 regione associata al CPD. La complessa architettura genetica delle mutazioni in questo gene, che comprende ampie inserzioni ed eliminazioni, può oscurare le associazioni negli studi che utilizzano piattaforme SNP, che non possono trovare direttamente le associazioni a causa delle variazioni del numero di copie.

Prospettive future

Sebbene i risultati di questi tre consorzi abbiano identificato diversi nuovi loci che influenzano il comportamento del fumo, ulteriori studi sono necessari per trovare i geni candidati in ciascuno di questi loci. Servono inoltre studi di risequenziamento per identificare le varianti funzionali in ciascun locus e per esplorare il ruolo dei fattori genetici nell’influenzare ciascuna fase del fumo. Analisi congiunte degli effetti tra più loci aiuteranno inoltre a caratterizzare quelle combinazioni di variazioni che hanno grandi effetti sul comportamento del fumo. Infine, gli studi attuali suggeriscono possibili percorsi che influenzano il comportamento del fumo che suggeriscono aree promettenti per la ricerca farmacogenetica.