Multidrug resistant bacteria. Biofilm of bacteria Acinetobacter baumannii, the common causative agent of hospital-acquired infections 3D illustration
I ricercatori del MIT e della McMaster University hanno identificato un nuovo antibiotico in grado di uccidere un tipo di batterio responsabile di molte infezioni resistenti ai farmaci utilizzando un algoritmo di intelligenza artificiale. Il farmaco scoperto potrebbe aiutare a combattere l’Acinetobacter baumannii, una specie di batteri che può portare a polmonite, meningite e altre gravi infezioni. Il tasso di mortalità a causa di queste infezioni arriva fino al 54%. La ricerca, pubblica su Nature Chemical Biology, supporta ulteriormente la premessa che l’intelligenza artificiale può accelerare ed espandere in modo significativo la ricerca di nuovi farmaci e antibiotici.
Gli Acinetobacter sono bacilli aerobici Gram-negativi in grado di sopravvivere per lunghi periodi su superfici asciutte. Sono comunemente presenti sulla pelle di operatori sanitari e si depositano su strumenti medici così aumentando la probabilità di infettare pazienti nelle strutture sanitarie. Tra le specie più aggressive c’è l’Acinetobacter baumannii, responsabile di circa l’80% delle infezioni.
L’Acinetobacter baumannii causa principalmente infezioni respiratori in pazienti ospedalizzati, in particolare bronchioliti e tracheobronchiti negli adulti immunodepressi. I tassi di mortilità a causa di questa infezione vanno dal 19 al 54%. Negli Stati Uniti si calcola che ogni anno circa 100 mila pazienti perdano la vita a causa di queste infezioni.
Recentemente, è emersa l’infezione da Acinetobacter baumannii multiresistente ai farmaci che si è diffusa principalmente tra i pazienti immunodepressi dopo interventi invasivi. Negli ultimi decenni, i batteri patogeni sono diventati sempre più resistenti ai farmaci ma pochi sono stati i nuovi antibiotici sviluppati. La diffusione di infezioni da Acinetobacter baumannii provoca numerosi rischi per la salute e mette in difficoltà il sistema sanitario-assistenziale.
Oggi queste infezioni risultano difficili e costose da trattare con gli antibiotici soprattutto in pazienti già vulnerabili. L’agente patogeno è resistente ai farmaci ed è capace di prelevare il DNA da altre specie di batteri, compresi appunto i geni della resistenza agli antibiotici.
Diversi anni fa, Collins, Stokes e la professoressa del MIT Regina Barzilay hanno deciso di utilizzare l’apprendimento automatico per identificare nuovi antibiotici con strutture chimiche differenti dagli altri farmaci esistenti.
Inizialmente i ricercatori hanno addestrato un algoritmo di apprendimento automatico per identificare le strutture chimiche in grado di inibire la crescita di E. coli. Attraverso questo algoritmo è stata prodotta una molecola, chiamata alicina, che non solo potrebbe uccidere E. coli ma anche altre specie batteriche resistenti al trattamento.
“Dopo quel documento, quando abbiamo dimostrato che questi approcci di apprendimento automatico possono funzionare bene per complesse attività di scoperta di antibiotici, abbiamo rivolto la nostra attenzione a quello che percepisco come il nemico pubblico n. 1 per le infezioni batteriche multiresistenti, che è l’Acinetobacter” afferma Stokes.
I ricercatori del MIT e della McMaster University hanno prima coltivato il batterio A. baumannii in laboratorio. Dopo, lo hanno esposto a circa 7.500 molecole diverse per vedere quali potrebbero inibire la crescita del microbo.
Le strutture di ogni molecola sono state utilizzate per allenare il modello AI in modo che riuscisse a predire se ciascuna struttura è in grado o no di inibire la crescita batterica. Ciò ha consentito all’algoritmo di apprendere le caratteristiche chimiche associate all’inibizione della crescita.
Dopo che l’algoritmo è stato addestrato, i ricercatori lo hanno utilizzato per analizzare una serie di 6.680 composti mai visti prima, provenienti dal Drug Repurposing Hub del Broad Institute. Questa analisi, che ha richiesto meno di due ore, ha prodotto alcune centinaia di risultati migliori. I ricercatori hanno scelto 240 molecole tra tutte quelle iniziali e le hanno testate sperimentalmente in laboratorio. Si sono concentrati su composti con strutture diverse da quelle di antibiotici o molecole esistenti dai dati di addestramento.
I test hanno prodotto nove nuovi antibiotici, tra cui uno molto potente. Questo antibiotico era stato studiato in precedenza come potenziale farmaco per il diabete ma si è rilevato estremamente efficace nell’uccidere A. baumannii. L’antibiotico non ha avuto alcun effetto su altre specie di batteri tra cui Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus e Enterobacteriaceae.
Si tratta di un antibiotico a “spettro ristretto”, caratteristica desiderabile per gli antibiotici perché riduce al minimo il rischio che i batteri diffondano rapidamente la resistenza contro il farmaco. L’altro vantaggio è che questo farmaco non uccide i batteri benefici del nostro intestino. Ciò non causerebbe disbiosi significative nei pazienti e si eviterebbe di sottoporre pazienti a interventi chirurgici che portano a infezioni secondarie.
Dopo i test in vitro, si è passati agli esprimenti sui topi. I risultati hanno dimostrato che il farmaco abaucin è efficace per trattare le infezioni causate da A. baumannii ma anche contro una varietà di ceppi di A. baumannii resistenti ai farmaci.
I ricercatori hanno notato che il farmaco è in grado di uccidere le cellule attraverso un processo noto come traffico di lipoproteine. Infatti, le cellule utilizzano questo processo per trasportare le proteine dall’interno della cellula all’involucro cellulare. Il farmaco abaucin inibisce la proteina LolE coinvolta in questo processo in modo che non esca dalla cellula.
La vera rivoluzione del farmaco è la sua selettività nel prendere di mira A. baumannii. Ciò dovuto a meccanismi diversi nella gestione del traffico di lipoproteine da parte del batterio A. baumannii.
“Non abbiamo ancora finalizzato l’acquisizione dei dati sperimentali. Pensiamo che sia perché A. baumannii fa il traffico di lipoproteine in modo leggermente diverso rispetto ad altre specie Gram-negative. Riteniamo che sia per questo che stiamo ottenendo questa attività a spettro ristretto ” – afferma Stokes.
Il laboratorio di Stokes sta ora ottimizzando le proprietà medicinali del composto, nella speranza di svilupparlo per un eventuale utilizzo nei pazienti. I ricercatori prevedono inoltre di utilizzare il loro approccio di modellazione per identificare potenziali antibiotici per altri tipi di infezioni resistenti ai farmaci, comprese quelle causate da Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa.
