Nel mondo, nel 2019, erano ben 38 milioni le persone affette da HIV nel 2019, di cui, 36,2 milioni erano adulti e 1,8 milioni bambini con meno di 15 anni. Ad oggi, non esiste una cura definitiva per l’HIV, ma vi è disponibilità di medicinali che il paziente deve assumere a vita per tenere a bada il virus. Giunge, però, un barlume di speranza. Infatti, la FDA ha dato l’ok per iniziare la sperimentazione di un farmaco contro l’HIV, fondato sulla terapia genica e finalizzato all’eradicamento del virus.
Come sappiamo, l’acronimo HIV sta per Human Immunodeficiency Virus. Infatti, tale virus aggredisce il sistema immunitario umano, generando una riduzione delle difese dell’organismo fino ad annullare la sua risposta contro altri agenti infettivi e processi neoplastici. L’AIDS è la malattia provocata dall’infezione del virus dell’HIV e ne rappresenta la fase finale. L’HIV fino ad oggi era tenuto a bada con farmaci che ne impediscono la riproduzione, ma, con la terapia genica, forse si potrà eliminare definitivamente il virus dal corpo.
Il virus è molto diverso dagli altri per due caratteristiche in particolare. La prima è che l’HIV è soggetto a continue mutazioni delle sue proteine di superficie. Questo perché è un virus in cui la polimerasi, ovvero l’enzima che moltiplica l’acido nucleico, è portata a commettere errori. Questi ultimi non vengono corretti, pertanto a ogni generazione di nuovi virus c’è il rischio che ci sia una variante. Il problema delle varianti è che fanno sì che gli anticorpi già generati non le riconoscano e quindi il virus è in grado di sfuggire al sistema immunitario.
Un virus molto simile sotto questo punto di vista è quello responsabile dell’epatite C. L’altro grande impedimento alla cura all’HIV è che quando il virus entra nelle cellule, integra il suo genoma all’interno di quello della cellula. Quindi una cellula infettata conserva nel suo genoma l’informazione genetica per produrre il virus. Questo significa che finché c’è una cellula infettata,che sia un linfocita, un linfonodo o un altro tipo di cellula, il soggetto rimarrà infetto.
Nella sperimentazione preclinica contro l’HIV, la Excision BioTherapeutics, insieme ai prof. Kamel Khalili della Temple University e Pasquale Ferrante del dipartimento di scienze biomediche dell’Università Statale di Milanosi, hanno valutato l’efficacia della terapia genica. Essi hanno sviluppato il farmaco, EBT-101, che è in grado di eradicare efficacemente il Dna provirale dell’Hiv dai genomi delle cellule di topi e, in vitro, dalle cellule umane. L’EBT-101 sfrutta la tecnologia Crispr/Cas9, una delle maggiori rivoluzioni della medicina contemporanea. Un grande successo, dunque! E ora che la FDA ha approvato la sperimentazione sull’uomo per la cura dell’HIV con la nuova terapia genica, il prof. Ferrante afferma che, se tutto va bene, in 3-4 anni il farmaco sarà in commercio.
I prof. Khalili e Ferrante spiegano che il funzionamento del farmaco (fondato sulla tecnologia Crispr/Cas9) prende ispirazione dal comportamento che hanno certi batteri per liberarsi dallo stesso problema: liberarsi da sequenze di Dna esogeno. In realtà, questo escamotage è da attribuirsi ai due premi Nobel per la chimica 2020, Jennifer Doudna e Emmanuelle Charpentier.
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Il prof Ferrante spiega: “Le due scienziate hanno individuato un complesso di enzimi che taglia i frammenti di Dna esogeno dal punto in cui si sono inseriti nel genoma dei batteri. Leggendo i risultati ottenuti da Doudna e Charpentier, il mio collega Kamel Khalili della Temple University ha avuto l’intuizione di usare la tecnologia Crispr per togliere dalle cellule infette dall’Hiv il genoma virale. Ed è la soluzione ideale, perché permette di risolvere un problema fondamentale. Quando il virus dell’HIV trascrive il suo genoma sul nostro, lo può fare in punti a caso, in posizioni ogni volta diverse. Quindi non abbiamo a priori un riferimento preciso sul punto del nostro Dna nel quale troveremo quel pezzo di Dna virale esogeno.
Ma la tecnologia Crispr supera questo ostacolo, perché quando iniettiamo l’enzima Cas9, lo facciamo accompagnare da delle “guide”: dei pezzi di Rna che sono capaci di rintracciare, in qualsiasi punto del genoma umano, la sequenza caratteristica del genoma virale dell’HIV. In modo che l’enzima possa tagliarla via, senza intaccare nessun altro tratto del genoma umano. Negli scorsi anni la nostra ricerca è stata incentrata soprattutto su questo aspetto: sulla sicurezza del metodo per eliminare il virus senza danneggiare il genoma. Nei nostri esperimenti sui topi abbiamo visto che una combinazione di micromolecole liposomiali (che contengono l’Rna guida e l’enzima, così da eradicare il virus dalle cellule già infette) e di farmaci antiretrovirali (che impediscono al virus di integrarsi nel genoma di nuove cellule) può eliminare efficacemente il virus“.
Per assicurarsi che il virus HIV possa essere eradicato completamente anche dall’uomo, bisognerà sperimentare la terapia genica sui pazienti, per verificarne la reale efficacia. Poiché l’approvazione è della FDA i test inizieranno negli Stati Uniti, presso i centri ospedalieri collegati alla Temple University. Il team che ha messo a punto il farmaco contro l’HIV fondato sulla terapia genica deve organizzare un trial clinico, che nella prima fase, tenga conto soprattutto della sicurezza dei pazienti. Per le fasi iniziali si punta molto sui volontari. Gli studi clinici saranno avviati e gestiti da Excision BioTherapeutics.
Il prof. Ferrante, entusiasta dall’approvazione, spiega “Quando si tratta di intervenire sul genoma, si pensa a cose positive e a cose negative. Ad esempio, quando si ipotizza di eliminare dei geni che potrebbero essere coinvolti in malattie, dietro l’angolo c’è sempre una deriva pericolosa che richiede di valutare attentamente ogni idea da un punto di vista etico. Senza contare il fatto che quando si immagina di eliminare un certo gene, si potrebbe poi scoprire in un secondo momento che quel gene, pur aumentando il rischio di una certa malattia, era allo stesso tempo importante per un’altra funzione utile che non sospettavamo.
Nel caso dell’HIV tutti questi problemi non esistono. Quello che andremmo a togliere dal genoma umano, infatti, è qualcosa che non ne faceva parte già da prima. Toglieremmo solo dei geni virali che sono arrivati dall’esterno e che quindi sappiamo non avere alcuna possibile funzione essenziale o comunque benefica per il nostro organismo. Andiamo a rimuovere, insomma, un agente esterno che entra in un soggetto che ne farebbe volentieri a meno”. L’amministratore delegato della Excision BioTherapeutics, Daniel Dornbusch, ha dichiarato: “Sebbene i trattamenti antivirali possano gestire l’infezione da Hiv richiedono un trattamento per tutta la vita, causano effetti collaterali e non offrono la possibilità di una cura funzionale. EBT-101 è il risultato di anni di impegno nello sviluppo di una cura definitiva che offre l’opportunità alle persone che vivono con l’Hiv di interrompere potenzialmente le terapie per tutta la vita”.
