Alla base della leucemia mieloide acuta c’è l’accumulo costante di mutazioni somatiche nelle cellule staminali ematopoietiche. Recentemente, l’emergere di nuovi farmaci chemioterapici e i progressi in merito al trapianto di cellule staminali ematopoietiche hanno migliorato notevolmente il tasso di remissione dei pazienti. Tuttavia, l’alto tasso di recidiva, che è in gran parte attribuito alle cellule staminali leucemiche residue, rimane un problema.
Le cellule staminali leucemiche (LSC) sono una sottopopolazione di cellule maligne con capacità di autorinnovamento illimitata e con potenziale di differenziazione multidirezionale. Nonostante rappresentino una piccola percentuale di tutte le cellule leucemiche (circa 0,1-1%), sono considerate l’origine della leucemia e la causa principale della ricaduta dopo il trattamento, nonché della resistenza ai farmaci. Le cellule staminali leucemiche sono strettamente correlate al microambiente del midollo osseo (BMM); questo non solo fornisce un habitat per questa tipologia di cellule, ma offre anche supporto per la sopravvivenza e per lo sviluppo di queste cellule. Questa caratteristica del midollo osseo può portare alla generazione di cloni dominanti con conseguente resistenza ai farmaci.
Il midollo osseo è il principale organo ematopoietico, è costituito dalle cellule staminali ematopoietiche e dal microambiente ematopoietico; questo è composto da cellule stromali del midollo osseo (BMSC) e da matrice extracellulare (ECM). L’emopoiesi normalmente è il processo mediante il quale le cellule staminali ematopoietiche si autorinnovano e le cellule progenitrici proliferano e si differenziano nel microambiente del midollo osseo.
Recentemente, diversi gruppi di ricerca hanno utilizzato modelli animali per esplorare il ruolo del microambiente del midollo osseo nella leucemia. Secondo una delle ultime scoperte: negli osteoprogenitori mesenchimali si è compromessa la differenziazione degli osteoblasti sia in vitro che in vivo che ha indotto un evidente disturbo ematopoietico, un aumento dell’apoptosi e la proliferazione delle cellule staminali e progenitrici ematopoietiche (HSPC). Gli animali utilizzati in questo studio hanno mostrato caratteristiche chiave delle sindromi mielodisplastiche umane (MDS) inclusa la propensione a sviluppare la leucemia mieloide acuta.
Un ulteriore ricerca ha suggerito che le cellule stromali del midollo osseo possono svolgere un ruolo critico nella trasformazione maligna delle normali cellule ematopoietiche in cellule leucemiche. L’insorgenza della leucemia a cellule donatrici nei casi clinici di leucemia mieloide acuta indica ulteriormente che il microambiente del midollo osseo può essere coinvolto nella patologia della leucemia promielocitica. Tuttavia, il meccanismo concreto alla base del deterioramento del microambiente ematopoietico è ancora poco conosciuto. Prove recenti hanno suggerito che lo stress ossidativo può svolgere un ruolo chiave. Il ruolo corretto ed il meccanismo del microambiente del midollo osseo nella leucemogenesi devono ancora essere chiariti da studi più ampi e approfonditi.
Il microambiente del midollo osseo non è solo il luogo in cui vengono generate le cellule staminali leucemiche, ma funge anche loro da supporto. I meccanismi di resistenza ai farmaci della leucemia coinvolgono diversi fattori, tra cui:
Questi componenti chiave possono diventare nuovi bersagli per il trattamento della leucemia. Le terapie mirate alle interazioni tra il microambiente del midollo osseo e le cellule leucemiche sono nuove strategie nella gestione della leucemia mieloide acuta. Tuttavia, gli studi esistenti presentano alcune limitazioni, ossia la maggior parte degli studi è in vitro e non può imitare completamente il micromabiente del midollo osseo in condizioni patologiche. Inoltre, tali studi possono riprodurre realisticamente l’evoluzione clonale della leucemia nel microambiente del midollo osseo; pertanto, è difficile descrivere con precisione la vera relazione interna tra evoluzione clonale, eterogeneità e resistenza ai farmaci di questa patologia.
Un altro problema rilevante in merito alle recenti scoperte riguarda la selettività dei farmaci mirati. I farmaci mirati con scarsa selettività possono influenzare negativamente l’effetto protettivo del microambiente del midollo osseo sulle cellule staminali ematopoietiche o addirittura causarne danni diretti; questo può provocare reazioni avverse come la soppressione del midollo osseo. In futuro risulta necessaria un’ottimizzazione costante e maggiore su questo campo di ricerca.
