Mal di testa e differenza di genere: la relazione tra estrogeni e CGRP

Da sempre considerata di prerogativa femminile, l’emicrania colpisce il 14.4% della popolazione mondiale, con una prevalenza 3 volte maggiore nelle donne rispetto agli uomini. La ricerca scientifica ha individuato un’ipotesi che sembra spiegare le cause fisiologiche di questa disparità di genere, individuando una relazione tra concentrazione di estrogeni e il neuropeptide CGRP. Vediamo in modo più dettagliato quali sono le cause del disturbo comunemente conosciuto come mal di testa.

Come nasce il “mal di testa”: patogenesi dell’emicrania

L’emicrania è un disordine neuro-vascolare complesso che rientra nella categoria delle cefalee primarie, le quali coinvolgono i meccanismi cerebrali regolatori del dolore, attivando il sistema trigemino-vascolare nei soggetti geneticamente predisposti. Si tratta solitamente di un dolore pulsante che può coinvolgere uno o entrambi i lati della testa. Le emicranie si manifestano quando viene stimolato il 5° nervo cranico (trigemino): i terminali del nervo rilasciano dei neuropeptidi nei vasi meningei che inducono vasodilatazione, infiammazione e conseguentemente dolore. I principali sono:

• CGRP (Calcitonine Gene Related Peptide)
• Ossido nitrico
• Neurochinina A
• Sostanza P

In questo articolo ci occuperemo del peptide correlato al gene della calcitonina, il CGRP. Infatti, nonostante la prevalenza femminile dei casi di emicrania fosse evidente, rimase per molto tempo sospesa nel dubbio. La fase più acuta e frequente del disturbo si verifica soprattutto nelle donne a cavallo dei 30 anni, influenzando negativamente la vita lavorativa e familiare proprio in quell’arco temporale così intenso della vita di un individuo. È bene sottolineare come le frequenti emicranie aumentino il rischio di malattie cardiovascolari, un altro fattore importante da non trascurare. Oggi vi sono delle valide ipotesi sulla relazione che intercorre tra il livello di ormoni sessuali femminili (in particolare gli estrogeni) e il CGRP.

La relazione tra estrogeni e CGRP

Nel paragrafo precedente abbiamo citato il CGRP, descrivendolo come un neuropeptide rilasciato dal sistema trigemino-vascolare durante gli episodi di emicrania. La quantità della molecola liberata nello spazio perivascolare non è sempre costante: l’omeostasi sembra influenzata dall’oscillazione del valore di estrogeni e dalla presenza di recettori per gli ormoni sessuali nel sistema trigemino-vascolare. A questo proposito, furono approvati i primi esperimenti sui ratti per valutare la differenza tra i due sessi nei livelli di CGRP. Quello che emerse fu essenzialmente la complessità nella modulazione del peptide. Il risultato più attendibile riguarda l’influenza degli estrogeni nella regolazione del CGRP a seconda delle diverse fasi del ciclo estrale dei ratti. Bisognerà aspettare fino al 1968 quando una ricerca di Stevenson et al. dimostrò la relazione tra estrogeni e CGRP, prendendo in esame un gruppo di donne fisicamente sane. Nello studio è stata misurata la concentrazione di i-CGRP (dove i- sta per immunoreattivo) a livello plasmatico. La concentrazione del neuropeptide risultava più elevata durante la gravidanza, periodo con il più alto livello di estrogeni. Inoltre, i livelli di i-CGRP nel plasma non sono equivalenti nei due sessi, ma molto più elevati nelle donne con un aumento nel caso di utilizzo della pillola anticoncezionale.

Andando più nel dettaglio, è emerso che la variabilità del livello di ormoni influenza la quantità di CGRP rilasciata. Ecco perché durante tutto il ciclo mestruale, quando il livello di ormoni sessuali è soggetto a frequenti e marcate fluttuazione, le emicranie sono più acute.

L’obiettivo di una terapia specifica

Ricapitolando:

• La variabilità del livello di ormoni ovarici (soprattutto estrogeni) influenza il rilascio di CGRP
• Il rapporto estrogeni-CGRP sembra spiegare la grande prevalenza dell’emicrania nelle donne

Cosa ci suggerisce tutto questo? Sicuramente bloccare i recettori per il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) appare un valido rimedio contro i dolori tipici del mal di testa. E così è stato negli ultimi anni, grazie ad un trattamento con anticorpi monoclonali in grado di abbassare l’attività del sistema trigemino-vascolare. Ridurre il rilascio del neuropeptide o evitare che si attacchi ai suoi recettori è la strada seguita finora. Nonostante il legame tra CGRP ed estrogeni sia ad oggi il fattore discriminante più papabile tra emicrania femminile e maschile, serve un’attività di ricerca mirata verso il corretto meccanismo che regola il rilascio del CGRP in relazione agli ormoni sessuali femminili. Il futuro mira allo sviluppo di terapie genere-specifiche.