Mesotelioma: nuove strategie terapeutiche

Il mesotelioma è un tumore che origina dalle cellule mesoteliali specialmente della pleura o del peritoneo a causa dell’esposizione all’amianto. Il trattamento standard si basa sulla chirurgia, chemioterapia e radioterapia, ma, poiché l’incidenza e la mortalità del mesotelioma sono ancora in aumento a livello globale, sono necessarie nuove opzioni terapeutiche, quali l’immunoterapia, vaccini antitumorali e terapia cellulare CAR-T.

Cos’è il Mesotelioma

Il mesotelioma è un tumore raro con oltre 30.000 nuovi casi in tutto il mondo nel 2020. L’incidenza di questo tumore è aumentata negli ultimi decenni a causa dell’esposizione all’amianto. Il periodo di latenza dall’esposizione all’amianto alla malattia dura oltre 25 anni. La patogenesi del mesotelioma è complessa a causa dell’interazione di fattori ambientali e genetici che influenzano il microambiente infiammatorio del tumore. Inoltre, meccanismi epigenetici e mutazioni che attivano oncogeni o disattivano geni oncosoppressori si sono rivelati fondamentali nell’insorgenza di questo tumore. Sebbene l’esposizione all’amianto sia il principale fattore di rischio nello sviluppo del mesotelioma, rari casi sono geneticamente predisposti, come nelle mutazioni BAP1.

Il mesotelioma può essere classificato in quattro tipologie:

• Pleurico: nel torace ed è il più comune
• Peritoneale: nell’addome
• Pericardico: si sviluppa dalla membrana che riveste il cuore ed è estremamente raro
• Della tunica vaginale: si sviluppa dalla membrana che riveste i testicoli ed è molto raro.

 La classificazione istologica, invece, divide il mesotelioma in epitelioide (il più comune e con una prognosi migliore), fibroso, bifasico e desmoplastico (il più raro). La diagnosi clinica del mesotelioma è difficile e può essere tardiva. Sintomi della malattia in stadio avanzato possono essere dolore, dispnea, tosse secca, perdita di peso e affaticamento. 

Trattamento di prima linea

Il trattamento per il mesotelioma comprende la chirurgia, la chemioterapia e la radioterapia. Normalmente i mesoteliomi allo stadio iniziale sono trattabili chirurgicamente, ma un intervento di questo tipo nella maggior parte dei casi serve solo a prevenire o ridurre i sintomi del tumore, non a curare il paziente.

I chemioterapici usati per combattere questa neoplasia sono i derivati del platino, quali Cisplatino, Carboplatino o gli antifolati come Pemetrexed. Questi farmaci possono essere somministrati per via sistemica, con una iniezione intravenosa che li porta in tutto l’organismo, oppure direttamente nella cavità toracica o addominale. Questa somministrazione localizzata è usata soprattutto nel caso del mesotelioma peritoneale e permette di colpire il tumore con dosi più alte di chemioterapico, che a volte viene riscaldato per aumentarne l’efficacia (chemioterapia ipertermica), limitando gli effetti collaterali al resto dell’organismo.

L’immunoterapia

L’introduzione dell’immunoterapia nel trattamento del mesotelioma ha mostrato risultati promettenti, specialmente grazie all’uso combinato di anticorpi monoclonali quali Nivolumab/ Pembrolizumab o soprattutto Nivolumab/Ipilimumab, il quale ha mostrato risultati più significativi. Questo tumore, però, dato il suo complesso microambiente, è in grado di resistere a questo trattamento. Per questo motivo si stanno cercando nuovi target terapeutici che aiutino a combattere questa resistenza all’immunoterapia attuata dal tumore.

Degli studi hanno dimostrato che i fibroblasti associati al cancro, le cellule T, i macrofagi associati al tumore (TAM) e le cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC) hanno ruoli immunosoppressivi nel mesotelioma. Il soppressore dell’attivazione delle cellule T contenente Ig nel dominio V (VISTA) è un gene del checkpoint immunitario che inibisce le risposte immunitarie antitumorali. Il Cancer Genome Atlas Study ha suggerito che il mesotelioma pleurico mostra i più alti livelli di espressione di VISTA tra tutti i tumori studiati. Al contrario, il cancro del polmone non piccolo non esprime VISTA. Pertanto, VISTA è diventato uno dei possibili bersagli per superare la resistenza all’immunoterapia e un bersaglio molecolare per migliorare la downregulation immunitaria in questa neoplasia.

Vaccini antitumorali

Per superare le limitazioni dell’immunoterapia, degli studi stanno analizzando nuovi approcci per sviluppare altre opzioni di trattamento. I vaccini antitumorali con vettori virali sono stati studiati nel mesotelioma come trattamento autonomo o in combinazioni con chemio e immunoterapia. L’infezione con il ceppo vaccinale di Edmonston (MV-Edm), derivato del virus del morbillo, provocata la lisi delle cellule tumorali ed è stata testata in studi clinici per numerosi tipi di tumore, compreso il mesotelioma. Il trattamento con MV-Edm delle linee cellulari di mesotelioma ha ridotto la vitalità cellulare e ha provocato la morte cellulare per apoptosi. 

Un altro vaccino in fase di sperimentazione è ONCOS-102, un adenovirus oncolitico che esprime il fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi (GMCSF). Al momento esso sembra il vaccino antitumorale più promettente per quanto riguarda il mesotelioma, ma ulteriori analisi devono essere effettuate.

Terapia cellulare CAR-T

Un altro approccio terapeutico che si pensa possa essere utilizzato al posto dell’immunoterapia è la terapia con cellule T con recettore dell’antigene chimerico (CAR-T). Le cellule CAR-T sono geneticamente progettate per riconoscere l’antigene sulla superficie delle cellule tumorali e lisarle. Il bersaglio delle cellule CAR-T nel mesotelioma è la mesotelina, che è abbondantemente espressa in questo tipo di tumore. Altri potenziali bersagli CAR-T emergenti includono la podoplanina (PDPN), una glicoproteina del recettore transmembrana sovra regolata sulle cellule tumorali, fibroblasti associati al cancro e macrofagi infiammatori che contribuiscono alla progressione del cancro. In particolare, la PDPN aumenta la capacità clonale delle cellule tumorali, la transizione epiteliale-mesenchimale, la migrazione, l’invasione, le metastasi e l’infiammazione.

Gli studi clinici condotti fino ad adesso mostrano che la terapia con cellule CAR-T è sicura nel mesotelioma, ma la sua efficacia deve essere ulteriormente valutata. La sfida più considerevole nella terapia con cellule CAR-T in questa tipologia di tumore sembra sempre essere il complesso microambiente, pertanto, si sta cercando di utilizzare questa terapia con altri agenti, come gli inibitori del checkpoint o i classici chemioterapici.

Prospettive future nel trattamento del mesotelioma

Gli approcci terapeutici disponibili fino ad oggi per il mesotelioma sono mirati specialmente per il trattamento di prima e di seconda linea, ma nessuno di essi è ancora ottimale e nuovi studi devono essere effettuati soprattutto per quanto riguarda la complessità del microambiente tumorale. La combinazione tra la comprensione del microambiente del mesotelioma e i fattori genetici che lo modulano sembra essere il futuro della terapia di precisione contro questa neoplasia.