Metodi computazionali per lo sviluppo di nuovi farmaci

L’evoluzione delle tecnologie informatiche sfocia in una miriade di applicazioni che interessano di fatto tutti i settori che ne sono ormai dipendenti. Nell’industria farmaceutica si sono sviluppati metodi computazionali in grado di svolgere complessi calcoli molecolari. Questi calcoli sono sfruttati per la ricerca di nuovi farmaci e molecole di interesse farmacologico.

Tendenzialmente, prima dell’avvento di queste tecnologie, dalla scoperta di un farmaco all’arrivo sul mercato di quest’ultimo, dovevano trascorrere circa 13 anni e con una spesa di circa 1,2 miliardi di dollari. Ora si possono condurre la maggior parte degli studi iniziali per un nuovo farmaco in silico, ovvero al computer, risparmiando tempo e denaro.

Ricerca di nuovi farmaci: un processo lungo e costoso

Già in precedenza si erano sviluppate tecniche in grado di far risparmiare ingenti quantità di tempo, basate principalmente sulla “forza bruta”. In pratica veniva prodotta una grande quantità di molecole di interesse, prodotte dall’aggiunta ad un farmaco già noto di gruppi funzionali, cioè parti di una molecola con particolari proprietà chimico-biologiche. In questo modo si voleva trovare una molecola con caratteristiche differenti da quella originaria con una metodologia di fatto casuale. Era inoltre necessario procedere con lo studio in vivo di molte sostanze, anche se si riducevano i tempi era comunque necessario investire molto denaro.

Le tecnolgie farmaceutiche computazionali sono in grado ora di determinare quale potrà essere la modifica da fare di una molecole per renderla maggiormente funzionale o per farle svolgere una funzione diversa da quella iniziale. In questo modo non solo si riducono notevolmente i tempi di ricerca, ma si risparmia nella produzione e nell’utilizzo di materie prime, abbattendo i costi e di fatto anche la produzione di sostanze potenzialmente tossiche per l’ambiente. Sicuramente tutto questo dovrebbe condurre anche ad un minor sfruttamento delle cavie animali, in quanto molti test verrebbbero condotti unicamente in silico, riducendo anche la quantità di medicinali da testare sui topi grazie ad una pre-selezione.

Lo sviluppo informatico è ovviamente integrato dalla grande conoscenza scientifica che abbiamo ottenuto nel tempo. Tutto questo è possibile solo grazie a tutti gli studi che hanno portato alla rivoluzione scientifica in diversi campi, tra cui la genomica, la proteomica, la chimica combinatoriale, la bioinformatica. Molte informazioni strutturali, che elaboriamo digitalmente, derivano dalla cristallografia a raggi x, che ci fornisce una vera e propria struttura fisica in 3D di una molecola, generalmente un target farmaceutico, come può essere un enzima. La struttura 3D è molto importante soprattutto per quanto riguarda la forma geometrica spaziale dei suoi vari siti di legame.

Computational aided drug design (CADD)

Con il termine drug design si intende la progettazione razionale di nuovi farmaci, partendo da un bersaglio biologico, chiamato target, e da una molecola di partenza con una specifica ma grossolana attività biologica, chiamato composto lead.

L’obiettivo del drug design computazionale è di trovare le possibili modificazioni del composto lead che conducano a delle interazioni con il target (o recettore) di interesse farmacologico. Infatti non sempre si vuole ottenere una maggiore attivazione del recettore, ma in alcuni casi è necessaria la sua modulazione o addirittura il blocco del suo funzionamento. Un esempio possono essere gli ACE-inibitori, farmaci che inibiscono l’enzima di conversione dell’angiotensina, utilizzati generalmente nel trattamento dell’ipertensione arteriosa. In ogni caso questa progettazione si basa sempre sul legame tra un recettore e il suo composto lead, il ligando. Entrano in gioco quindi le interazioni chimico-fisiche, le strutture spaziali e la geometria dei composti.

Metodi computazionali al servizio di nuovi farmaci: il docking molecolare

Per docking si intende la tecologia utilizzata per la previsione del legame farmaco-recettore. In pratica si richiede al computer di risolvere un problema simile al gioco del cubo con i vari incastri per le forme geometriche. Esistono diversi tipi di studi di docking che differiscono perlopiù dalle conoscenze a nostra disposizione.

Il virtual screening si basa sullo studio dei modelli tridimensionali e crea un test di affinità tra il ligando ed il recettore. In pratica ogni ligando interagisce virtualmente con il recettore, dopodichè, in base ai parametri geometrici ed elettrostatici, il computer assegna un “punteggio” all’interazione tra le due molecole.

Quando non si conosce tutto del recettore diventa ovviamente più complicato. Nel caso la struttura chimica  del recettore non fosse nota, ma si conosca invece la sua geometria tridimensionale, si sovrappongono una serie di ligandi con attività nota sul recettore in questione. I risultati vengono confrontati sulla base della relazione quantitativa struttura-attività (QSAR), che confronta le propietà strutturali con quelle chimiche in modo da assegnare ad un dato sito di legame anche un’attività biochimica definita. Si predice la funzione basandosi sulla ricerca del ligando, di cui conosciamo la struttura chimica e l’attività biologica, complementare al sito di legame.

Quando al contrario si è a conoscenza della struttura amminoacidica, o nucleotidica di un recettore, ma non si conosce niente sulla sua struttura tridimensionale, si fà ricorso ai modelli di omologia. Si cerca di creare un modello molecolare basandosi sulla conoscenza di modelli omologhi, con sequenze chimiche simili. Si cerca di prevedere la struttura tridimensionale partendo dal fatto che determinate sequenze, per esempio di amminoacidi, assumono quasi sempre una stessa disposizione spaziale.

Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo, Eliminazione

Altre modifiche che possono interessare un farmaco riguardano gli studi ADME, un acronimo che sta ad indicare Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo ed Eliminazione, a cui talvolta si aggiunge anche la Trasformazione (ADMET). In pratica studi che riguardano il destino di un farmaco all’interno di un organismo.

Basti pensare che potrebbe essere più efficace migliorare l’assorbimento o ridurre l’eliminazione di un farmaco per aumentarne l’efficacia o la durata degli effetti. Al contrario un farmaco molto potente, ma con effetti collaterali dovuti alla sua trasformazione nell’organismo, potrebbe richiedere un incremento del suo metabolismo e della sua eliminazione dal corpo.

Drug repositioning

Un ulteriore uso della tecnologia informatica in campo farmaceutico riguarda il reindirizzamento di vecchi farmaci. Conosciamo già farmaci che svolgono più di un’attività biolgica. Prendiamo l’esempio dell’aspirina, che è in grado di comportarsi sia da antinfiammatorio che da anticoagulante. I programmi che cercano di reindirizzare farmaci noti per nuovi utilizzi sfruttano proprio questa eventualità.

L’algoritmo cerca nelle varie librerie digitali delle similarità strutturali di un dato farmaco appartenente ad una data categoria, per esempio antibiotici, con dei farmaci appartenenti a tutt’altra categoria, per esempio antifiammatori.

Limiti tecnologici

Un grosso limite è sicuramente la conoscenza acquisita, necessaria per far funzionare i calcolatori. Nonostante i grandi progressi scientifici, non sappiamo ancora tutto. Gli algoritmi che creiamo si basano su una conoscenza incompleta e talvolta frammentaria.

Un altro problema è la creazione di modelli matematici che siano realmente in grado di rappresentare l’enorme complessità dei sistemi biologici. Per queste ragioni bisogna sempre considerare i risultati di questi strumenti tecnologici unicamente come previsioni probabilistiche che necessitano di un riscontro empirico e non solo virtuale.

Questo almeno fino a quando le tecnologie e le conoscenze non saranno abbastanza evolute per elaborare dati quasi certi. L’utilità e il potenziale dei metodi computazionali è sicuramente  indiscutibile, tuttavia non bisogna abbandonare la razionalità e la logica umana, che libere dai vincoli che può avere un programma sono in grado di scoprire qualsiasi cosa.

A cura di Karim Fiaccadori, M. Sc.