Proteine ingegnerizzate: alternative terapeutiche

La quantità degli ioni calcio legati all’azione della troponina C (TnC) influiscono sulla forza con cui il cuore si contrare, in quanto considerata “l’interruttore” del cuore.
Pertanto, il controllo della funzione cardiaca mediante il TnC è stato un alleato per molti decenni, sebbene non esistano prove dal punto di vista terapeutico che escludano ripercussioni su altri sistemi ( ad esempio ipertensione o fosfodiesterasi).
Il monitoraggio della contrazione è quindi di essenziale importanza per prevenire disfunzioni cardiache, in quanto la maggior parte delle cardiomiopatie è dovuta ad una contrazione cardiaca compromessa.
Ciò, però, non comporta solo un aumento della potenza della contrazione, ma anche effetti collaterali ( come ad esempio, aritmie) che possono portare al decesso: si necessita pertanto una condizione di inotropismo ( la capacità del cuore di variare la forza di contrazione in base alle singole esigenze) che non comporti effetti negativi.

Un recente studio ha fornito risposte a questa problematica, prendendo in considerazione l’utilizzo e l’ingegnerizzazione (con una modalità differente rispetto a studi precedenti) di una proteina specifica, la troponina C appunto, che può migliorare e potenziare la contrazione cardiaca in un cuore a rischio di infarto miocardico.
E’ stato dimostrato, infatti, che la formulazione di TnC combinato con la terapia genica è un potente strumento per sviluppare terapie uniche e innovative, con precisione molecolare, per combattere la malattie cardiache.

LO STUDIO

Lo studio, condotto da Dr. Jonathan P. Davis all’Ohio State University e in parte finanziato dal NIH’s National Heart, Lung, and Blood Institute( NHLBI), si propone l’obiettivo di poter migliorare la funzione cardiaca utilizzando proteine “ingegnerizzate”.
Come già accennato, la troponina C regola la forza della contrazione cardiaca ed è proprio su questa che il team si è concentrato per poter trovare un rimedio alla sensibilità dei tessuti cardiaci agli ioni Ca++; i ricercatori hanno, così, letteralmente creato diverse varietà di troponina C con diverse sensibilità agli ioni Ca++.
In particolare la TnC L48Q ha registrato, negli esperimenti effettuati sui ratti, miglioramenti significativi se sostituita alla troponina C normale.

“E’ stato a lungo presunto che l’alterazione del recettore della troponina C non potesse essere sufficiente e quindi si dovesse intervenire direttamente sul segnale degli ioni Ca++”

ha asserito il direttore dell’esperimento Vikram Shettigar

“ apportare modifiche al recettore del segnale Ca++ è più efficace oltre che più sicuro”.

I test effettuati sulla TnC L48Q hanno dato riscontri positivi, in quanto proteggerebbe il tessuto cardiaco anche in seguito ad un infarto miocardico, come verificato sempre nei ratti.

Come si può notare nell’immagine precedente in (a) abbiamo la timeline che rappresenta l’iniezione di una sostanza che indurrà l’infarto miocardico nel ratto e la sfumatura rossa rappresenta la tempistica approssimativa della funzione della TnC; seguono poi immagini dell’analisi istologica effettuata nei 3 giorni post MI (infarto miocardico) in (b) e a 8 settimane dal MI in (c).
Inoltre seguono immagini rappresentative per TnC L48Q e TnC WT( altra TnC modificata usata come confronto) a 3 giorni e 8 settimane dopo MI, rispettivamente: (d) mCherry ( un monomero rosso altamente fluorescente, che rende possibile la visualizzazione di una qualunque attività) fluorescenza, (e) e (f) rappresentano due analisi istologiche mediante l’utilizzo di immunofluorescenza.

Il potenziale terapeutico inotropo positivo della TnC L48Q consiste nel non aver riscontrato un rilassamento dei muscoli cardiaci, nel non aver riscontrato nessun segno di insufficienza cardiaca congestizia e di aver ridotto sensibilmente la mortalità.
I dati (che se si riferiscono a stati stazionari) dei miglioramenti delle funzioni e delle prestazioni cardiache sono riportate nel paper pubblicato nel febbraio 2016 su Nature.

Le conclusioni dell’esperimento hanno confermato la relazione tra la contrazione e i recettori degli ioni Ca++, che se modificati alterano sensibilmente la funzione cardiaca, rendendo la modulazione della TnC un possibile approccio terapeutico.

Onde evitare la condizione di ipercontrattilità, il team continua a studiare forme diverse di TnC per poter far fronte ad ogni attività cardiaca possibile, da quella stazionaria a quella dinamica.