Rigenerazione del fegato: tutto quello che sappiamo e nuove prospettive

Infezioni virali, avvelenamento da farmaci e tumorogenesi possono compromettere la capacità di rigenerazione del fegato, con conseguente danno irreversibile. Numerosi approcci in merito alla riparazione del fegato intendono evitare il trapianto di questo organo; questo perché ci si trova, sempre più, di fronte ad una carenza di donatori. Dai dati ufficiali del Centro Nazionale Trapianti nel 2020 si è registrato un calo del -7.8% per quanto concerne il trapianto di fegato.

Funzioni del fegato

Il fegato è l’organo fondamentale per quanto riguarda il metabolismo umano ed è collocato nella cavità addominale. Svolge numerose funzioni come la produzione della bile, la gluconeogenesi, la difesa dell’organismo e l’eliminazione delle sostanze tossiche. Presenta quattro tipologie di cellule principali: epatociti, cellule stellate, cellule endoteliali sinusoidali e le cellule di Kupffer.

Più cellule lavorano insieme per supportare le funzioni del fegato, mantenere l’omeostasi e coordinare la risposta cellulare alle lesioni e alla progressione di eventuali malattie. Pertanto, la combinazione di diversi tipi di cellule è essenziale affinché il tessuto epatico svolga le sue capacità metaboliche e sintetiche. Quando il fegato subisce lesioni, le cellule stellate, situate tra il rivestimento endoteliale e gli epatociti, acquisiscono funzioni contrattili, proinfiammatorie e fibrotiche.

Tecniche di rigenerazione del fegato

Considerando la mancanza di strette connessioni tra cellula-cellula e cellula-matrice nei sistemi di coltura bidimensionali (2D), le ricerche si sono concentrate principalmente sulla costruzione di strutture epatiche 3D, come:

• Gli sferoidi che presentano dimensioni e forme più simili a quelle reali, oltre ad una maggiore espressione e funzione genica epatica.
• Gli organoidi che hanno la capacità di auto-rinnovarsi e differenziarsi in altri tipi di cellule.
• Gli scaffolds, quelli a base di biomateriali che svolgono un ruolo chiave nello sviluppo dell’ingegneria tissutale fornendo supporto strutturale per creare un ambiente appropriato per la crescita cellulare e lo sviluppo dei tessuti. Tuttavia, in molti casi, le proprietà meccaniche dei polimeri naturali sono limitate. Per ottenere polimeri con proprietà meccaniche migliorate e biofunzionalità desiderate, vengono sviluppati diversi polimeri sintetici per creare ulteriori scaffolds. Negli ultimi anni, in questo senso, i materiali hydrogel decellularizzati a base di ECM hanno attirato l’attenzione per la loro eccellente biocompatibilità.

• La tecnologia Liver-on-a-chip: un dispositivo microfluidico che combina il sistema di coltura cellulare per le cellule viventi nelle microcamere in condizioni di perfusione continua per replicare le funzioni fisiologiche del tessuto.
• La tecnologia di bioprinting 3D: questa è ampiamente utilizzata come modalità multidisciplinare in chimica, scienza dei materiali e biomedicina. Comunemente, le tecniche di stampa 3D possono essere impiegate per costruire scaffolds 3D per imitare l’ECM per la comunicazione cellulare e fornire l’ambiente per la proliferazione cellulare in vitro.

• Il sistema epatico bioartificiale (BALS): è una scelta eccezionale nel trattamento dei pazienti con insufficienza epatica acuta (ALF) rispetto al trapianto di fegato convenzionale. La struttura di BALS si concentra sulla creazione di scaffolds biomimetici adatti per coltivare cellule epatocitarie e correlate, consentendo così la replicazione delle funzioni epatiche in vitro.

Problematiche e prospettive future

Negli ultimi anni, l’innovazione dell’ingegneria dei tessuti epatici ha mostrato nuove applicazioni del trapianto di fegato che mirano a risolvere la carenza di donazioni e a riparare l’area danneggiata. Nonostante il successo e le nuove ampie applicazioni, progettare un fegato ingegnerizzato è ancora difficile. Il problema principale riguarda la costruzione di vasi sanguigni complessi e di dotti biliari che attualmente non sono in grado di simulare la struttura reale nel fegato.

Tra le strutture ingegnerizzate, gli organoidi possono compensare in larga misura le carenze dei metodi di ricerca tradizionali; questo perchè possono simulare l’attività del fegato, la riparazione dei danni, l’interazione malattia-corpo e lo screening dei farmaci. Allo stato attuale però l’applicazione clinica degli organoidi deve ancora affrontare molte sfide. Inoltre, la stampa 3D combina quasi tutti i vantaggi dei metodi di cui sopra è stato accennato. Può combinare diverse disposizioni cellulari e scaffolds attraverso mezzi come gli hydrogel e varie condizioni rendono questo metodo più adatto per la produzione su scala industriale. Anche se le sfide rimangono, la stampa 3D e gli organoidi potrebbero essere una direzione importante per l’ingegneria dei tessuti epatici e, in futuro, potrebbero portare alla creazione di un fegato completamente ingegnerizzato.

Articolo a cura di Maddalena Ranzato