Somministrare farmaci in diversi momenti della giornata potrebbe influenzare significativamente il modo in cui vengono metabolizzati nel fegato. Infatti, gli aspetti critici della fisiologia e della funzione cellulare mostrano variazioni autosufficienti di circa 24 ore chiamate ritmi circadiani. Nel fegato, il ritmo circadiano svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento dell’omeostasi degli organi.
Il fegato svolge diversi ruoli importanti, tra cui:
Alcuni di questi processi mostrano variazioni giornaliere negli esseri umani. Studi recenti dimostrano che l’ora del giorno è fondamentale per diversi interventi clinici, compresi i risultati in risposta al trattamento farmacologico. Questa variabilità sembra essere orchestrata da cicli circadiani endogeni che mediano variazioni tissutali specifiche e autosufficienti di circa 24 ore nell’espressione genica definite ritmo circadiano.
Si stima che circa il 50% dei geni umani segua il ritmo circadiano e che molti di questi siano attivi nel fegato. Tuttavia, esplorare come i cicli circadiani influenzino la funzione epatica è difficile. Questo perché molti dei geni coinvolti non presentano similitudini tra topi e esseri umani. Come conseguenza, i modelli murini non possono essere utilizzati per studiarli.
Utilizzando piccoli fegati ingegnerizzati derivati da cellule di donatori umani, i ricercatori hanno scoperto che molti geni coinvolti nel metabolismo dei farmaci sono sotto controllo circadiano. Queste variazioni influenzano la quantità di un farmaco disponibile e l’efficacia con cui il corpo può scomporlo. Ad esempio, si è scoperto che gli enzimi che scompongono il Tylenol(paracetamolo) e altri farmaci sono più abbondanti in determinati momenti della giornata.
Nel complesso, i ricercatori hanno identificato più di 300 geni epatici che seguono un ritmo circadiano, tra cui molti coinvolti nel metabolismo dei farmaci, così come altre funzioni come l’infiammazione. Per tale ragione, i ricercatori si sono chiesti se questa variazione possa influenzare la suscettibilità all’infezione. Per rispondere a questa domanda, durante lo studio si sono esposti i fegati ingegnerizzati a Plasmodium falciparum, un parassita che causa la malaria, in diversi punti del ciclo circadiano.
Durante lo studio, si sono identificate condizioni nella coltura che supportano l’espressione circadiana di un gene chiamato Bmal1. Questo gene, che regola l’espressione ciclica di una vasta gamma di geni, ha permesso alle cellule epatiche di sviluppare oscillazioni del ritmo circadiano sincronizzate. Quindi, i ricercatori hanno misurato l’espressione genica in queste cellule ogni 3 ore per 48 ore, consentendo loro di identificare più di 300 geni espressi. La maggior parte di questi si è suddivisa in due gruppi:
Questi includevano geni coinvolti in una varietà di funzioni, tra cui: il metabolismo dei farmaci, il metabolismo del glucosio e dei lipidi e diversi processi immunitari.
In primo luogo, il team di ricerca ha analizzato come l’ora del giorno influenzi il metabolismo dei farmaci, esaminando due diversi farmaci: paracetamolo (Tylenol) e atorvastatina, un farmaco usato per trattare il colesterolo alto. Quando il Tylenol viene scomposto nel fegato, una piccola frazione del farmaco si converte in un sottoprodotto tossico noto come NAPQI. I ricercatori hanno scoperto che la quantità di NAPQI prodotta può variare fino al 50%, a seconda dell’ora del giorno in cui viene somministrato il farmaco. Si è anche scoperto che l’atorvastatina genera una maggiore tossicità in determinati momenti della giornata. Entrambi questi farmaci sono metabolizzati in parte da un enzima chiamato CYP3A4, che ha un ritmo circadiano. Il CYP3A4 è coinvolto nell’elaborazione di circa il 50% di tutti i farmaci, quindi i ricercatori ora hanno in programma di testare più di quei farmaci usando i loro modelli epatici.
Questo studio ha rivelato che il fegato ha maggiori probabilità di essere infettato dopo l’esposizione ai farmaci in diversi momenti della giornata. Ciò è dovuto alle variazioni nell’espressione dei geni chiamati geni stimolati dall’interferone che aiutano a sopprimere le infezioni. Infatti, i segnali infiammatori sono molto più forti in certi momenti rispetto ad altri. Ciò significa che un virus come l’epatite o la malaria potrebbero avere più alte probabilità di infettare il fegato in determinati momenti della giornata. I ricercatori ritengono che questa variazione ciclica possa verificarsi perché il fegato smorza la sua risposta agli agenti patogeni dopo i pasti, quando è tipicamente esposto a un afflusso di microrganismi che potrebbero scatenare l’infiammazione anche se non sono effettivamente dannosi.
In conclusione, l’analisi di questa tipologia di ritmi potrebbe aiutare i ricercatori a sviluppare migliori programmi di dosaggio per i farmaci esistenti. Una delle prime applicazioni per questo metodo potrebbe essere la messa a punto dei regimi farmacologici di farmaci già approvati per massimizzare la loro efficacia e ridurre al minimo la loro tossicità per i pazienti.
