Simulazione cellulare: verso nuove frontiere della bioingegneria
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“E’ possibile simulare la vita con un programma, includendo tutta la meravigliosa, misteriosa e incredibilmente complessa biochimica che la fa funzionare?”
E’ questo l’interrogativo che si sono posti Markus Covert, assistant professor di bioingegneria, e la sua squadra alla Stanford University.
In questo modo sarebbe possibile testare idee sperimentali prima di impiegare tempo e denaro per farlo in laboratorio.
Un progetto, questo, che vede impegnati gli ingegneri già da diversi anni, incontrando, però, ostacoli insormontabili che hanno portato al fallimento di ogni tentativo.
L’illuminazione arriva nel 2008. Creare un simulatore semplice e funzionale: scegliere uno dei microrganismi unicellulari più semplici esistenti, un batterio chiamato Mycoplasma Genitalium, e costruire un modello di uno di questi germi.
L’idea vincente è stata, quindi, quella di simulare una sola cellula -e non un sistema di cellule- includendo così ogni evento biologico conosciuto: apertura della doppia elica del DNA, trascrizione dei messaggi del DNA in una copia di RNA, la produzione di ogni enzima e delle proteine in base alle istruzioni contenute nell’RNA e tutti gli altri processi che permettono la crescita e la divisione della cellula.
Nel cercare di raggiungere tale scopo, il team si è ispirato al ricercatore che per primo aveva sognato di modellizzare la vita: Harold Morowitz che ventiquattro anni prima aveva pensato che i batteri più semplici, i micoplasmi, erano il giusto punto di partenza.
“Ogni esperimento che possa essere effettuato in laboratorio può essere effettuato anche al computer. La misura in cui i risultati sperimentali e quelli della simulazione corrispondono è la misura della completezza del paradigma della biologia” sosteneva Morowitz.
Prima che si potesse simulare il ciclo vitale di una specie microbica, bisognava risolvere tre problemi. Primo, era necessario codificare in formule matematiche e algoritmi informatici tutte le funzioni rilevanti, dai flussi di energia alla sintesi e alla decomposizione di DNA, RNA e proteine. Secondo, serviva una piattaforma generale per integrare tutte queste funzioni. Ultimo problema: stabilire i limiti superiori e inferiori per ognuno dei circa 1700 parametri del modello in modo da ottenere valori biologicamente realistici.
E’ qui che l’idea vincente gioca il suo ruolo: per una singola cellula la divisione è un evento drammatico. Prima di dividersi l’organismo deve raddoppiare la propria massa così come la quantità di DNA. Se il modello è limitato alla singola cellula, il computer può davvero contare e seguire ogni molecola durante l’intero ciclo cellulare.
Il team messo in piedi da Markus Covert è costituito da fisici, biologi, esperti di modelli e anche un ingegnere del software che ha lavorato presso Google. Tra gli ingegneri ci sono i due bioingegneri Michael Schuler pioniere della simulazione cellulare, e Bernhard Palsson, ideatore della tecnica flux balance analysis per il metabolismo.
Il modello cellulare creato è composto da 28 moduli distinti, ognuno dei quali sfrutta un proprio algoritmo. Tale modello è basato sul funzionamento del pacchetto si simulazione HYSYS, utilizzato da Covert durante i suoi studi universitari per il progetto di una raffineria. Infatti, per quanto questi processi avvengano simultaneamente in una cellula, le loro azioni sono indipendenti su periodi inferiori a un secondo. Quindi si è divisa la cellula in scatti da un secondo, facendo funzionare i moduli in ordine.
Durante le prime fasi, ogni simulazione produceva 500 megabyte di dati: i risultati numerici arrivavano a un pannello di controllo tramite decine di grafici che stampati corrispondevano a pile di fogli.
I primi risultati erano decisamente lontani dalla realtà. Giorno dopo giorno, si apportavano modifiche al codice e si affinava la matematica fino al giorno in cui i risultati ottenuti sono stati considerati plausibili.
Sono stati tanti i successi ottenuti tramite questo approccio: si è osservato che le proteine si espellono tra loro dal DNA circa 30 mila volte nell’arco delle 9 ore del ciclo vitale; si è potuto spiegare il motivo per cui la cellula smette di dividersi immediatamente quando certi geni sono disattivati ma si riproduce altre dieci volte prima di morire quando altri geni essenziali sono spenti.
Per ora il traguardo ha visto la simulazione di una cellula di Mycoplasma Genitalium ed è stato il primo passo verso una modellizzazione al computer di cellule e tessuti umani al livello di geni e molecole. In confronto ai batteri, le cellule umane hanno molte più suddivisioni e mostrano un controllo genetico assai più grande, di cui in larga parte non si sa ancora nulla.
Il team ha reso pubblico il codice del software dando la possibilità a tutti di eseguirlo sulla propria macchina. Close-up Engineering ha deciso di mostrarlo ai lettori inserendolo nelle pagine del sito. Cliccando sui link sottostanti, è possibile consultare le diverse strutture implementate nel programma (dopo aver cliccato sul link, attendere 5 secondi e procedere cliccando su “Avanti” posto in alto a destra).
SIMULAZIONE COMPUTAZIONALE DI UNA CELLULA DI MYCOPLASMA GENITALIUM – CYCLE AND 3D SHAPE
SIMULAZIONE COMPUTAZIONALE DI UNA CELLULA DI MYCOPLASMA GENITALIUM – DNA REPLICATION
SIMULAZIONE COMPUTAZIONALE DI UNA CELLULA DI MYCOPLASMA GENITALIUM – SYNTHESIS
SIMULAZIONE COMPUTAZIONALE DI UNA CELLULA DI MYCOPLASMA GENITALIUM – POPULATION
- Lee R, Karr JR, Covert MW. WholeCellViz: Data Visualization for Whole-Cell Models. BMC Bioinformatics 14, 253 (2013). BMC Bioinformatics | PubMed | SimTK
- Karr JR et al. A Whole-Cell Computational Model Predicts Phenotype from Genotype. Cell 150 2, 389-401 (2012). Cell |PubMed | SimTK
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