Tumore al fegato: situazione delle immunoterapie attuali

Il carcinoma epatocellulare, una neoplasia maligna primaria del fegato, è una minaccia per la salute di tutti gli esseri umani; si tratta di uno dei tumori più difficili da diagnosticare. I sintomi si manifestano nella fase avanzata della malattia ed i disturbi progrediscono al punto in cui il trapianto o il trattamento locale non possono essere eseguiti. L’evoluzione del tumore al fegato è regolata dal sistema immunitario, l’immunoterapia consente alle difese immunitarie di colpire le cellule tumorali del fegato.

Situazione attuale sulla frequenza di comparsa e sulle immunoterapie per il tumore al fegato

Il cancro al fegato è il sesto tumore maligno più diagnosticato al mondo e la terza causa di morte per cancro. Il carcinoma epatocellulare è un cancro primario del fegato, i principali fattori di rischio sono: l’abuso di alcol, l’infezione da epatite B e C, il diabete e le malattie metaboliche. I pazienti con tumore in fase iniziale sono clinicamente asintomatici, mentre la maggior parte dei pazienti di nuova diagnosi si trova nelle fasi intermedie e avanzate del cancro e ciò rende difficile il successo dei trattamenti. Tuttavia, negli ultimi anni, l’emergere dell’immunoterapia ha fatto un passo avanti; attualmente, i principali tipi di terapie di questo genere sono:

• inibitori del checkpoint immunitario,
• vaccini contro il cancro al fegato,
• terapie cellulari.

Progressi nel trattamento degli inibitori del checkpoint immunitario

Gli inibitori del checkpoint immunitario rilasciano cellule T e attivano il sistema immunitario per produrre una risposta antitumorale. Sebbene l’attivazione delle cellule T sia la chiave per questa terapia, questa attiva anche altre cellule immunitarie: tutte lavorano insieme per rispondere efficacemente ai tumori. Attualmente, i principali obiettivi degli inibitori del checkpoint immunitario sono:

• il recettore PD-1,
• il legante PD-L1,
• l’antigene associato ai linfociti T CTLA-4.

Nel carcinoma epatocellulare vengono comunemente utilizzati l’anticorpo monoclonale anti-PD-1 e l’anticorpo monoclonale anti-PD-L1.

Vaccini contro il tumore al fegato

Alcuni fattori non sono sufficienti per attivare la risposta immunitaria, tra questi troviamo: il microambiente dell’immunosoppressione dell’infiammazione cronica, gli antigeni associati al tumore a bassa espressione (TAA) e gli antigeni specifici del tumore; questo perché le cellule immunitarie del fegato non possono riconoscere gli antigeni specifici del tumore espressi sui TAA e sulle cellule mutanti. I vaccini contro il cancro si dimostrano efficaci poiché migliorano le risposte specifiche del tumore ed espandono la gamma di risposte specifiche del cancro.

Applicazione della terapia cellulare

Ci sono molte cellule immunitarie nel fegato, queste svolgono un ruolo fondamentale nella risposta immunitaria del corpo. Pertanto, possono prevenire l’attacco di agenti patogeni nocivi e il verificarsi di tumori. Le cellule T svolgono un ruolo chiave nel monitoraggio e nell’eliminazione delle cellule tumorali. Il sequenziamento dell’RNA unicellulare dimostra che le cellule T infiltrate nel cancro al fegato hanno una composizione funzionale unica e il fallimento fenotipico dei CTL è associato ad una scoperta in fase avanzata del cancro. Tuttavia, le cellule T non possono riconoscere gli antigeni specifici del tumore, con conseguenti disturbi del sistema immunitario e il ripresentarsi del cancro dopo vari trattamenti. Per questa ragione, sono state progettate le cellule CAR-T che possono cambiare la specificità e l’attività delle cellule immunitarie come i linfociti T e possono indurre la morte delle cellule bersaglio indipendentemente dalle molecole di MHC.

Conclusioni e prospettive

Sono state dunque analizzate tre possibilità di trattamento di questo cancro aggressivo. In futuro ci si aspetta che la combinazione di più terapie possa garantire la guarigione sempre più certa del tumore al fegato. In generale, l’immunoterapia è ancora governata dagli inibitori del checkpoint immunitario. I vaccini contro il cancro al fegato e le terapie cellulari sono ancora in fase di sviluppo e non sono ancora stati veramente applicati nella pratica clinica. Tuttavia, la maggior parte dei risultati degli studi clinici mostrano che i vaccini risultano sicuri ed efficaci, in particolare i vaccini in situ che consentono al farmaco di entrare direttamente nel tumore, evitando in gran parte l’esposizione sistemica e riducendo la tossicità.